转载|多项癌 症液体活检成果齐亮相,临床转化引热议

发表时间:2019-04-04 21:36

  近日,在美国 癌症研究协会年会(AACR)上,来自多 个国家的研究团队展示了液体活检的最新研究进展,包括血液ctDNA在癌症筛查、监测治 疗和复发中的应用,肿瘤生 物标志物与结合蛋白的研究发现,基于尿 液的基因组检测在癌症风险预测中的应用,机器学 习改进细胞分析方法等。会上,中国科 学家分享了基于支气管冲洗液的液体活检方法在肺癌筛查中的临床应用潜力。同时,参会人 员讨论了液体活检方法在临床转化过程中可能面临的挑战。


  科学家 已经认识到在临床中证明液体活检方法的有效性和实用性面临着诸多挑战。尽管如此,用于早期癌症检测、诊断和 风险分层的血液生物标志物研究仍在成倍增加,主要集 中在基于基因组学、其他分 子信号和细胞分析,以及机 器学习在流式细胞仪等传统平台中的应用等方面的研究。


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  联合液 体活检方法检测结直肠癌

  Guardant Health总裁兼首席运营官AmirAli Talasaz报告了 一种联合液体活检方法在早期至晚期结直肠癌患者队列的研究成果。该检测方法被称为LUNAR,结合了 体细胞突变和表观遗传分析方法,包括ctDNA测序、甲基化 分析和片段组学。目前LUNAR仅结合 了基因突变与甲基化分析,可区分肿瘤样本的阴/阳性。研究结果显示,该检测方法特异性为89%时,灵敏度为90%。在特异性分别为94%和98%时,灵敏度为88%和79%。


  此外,研究人员还能利用LUNAR根据研 究数据对癌症分期进行细分。在特异性为89%的情况下,对IV期、III期、II期和I期肿瘤 的灵敏度分别为100%、95%、90%和84%。在94%的特异性下,该方法对I期肿瘤 的灵敏度下降到76%;特异性为98%时,灵敏度为64%。有趣的是,研究团 队还发现与组合方法相比,仅使用ctDNA序列的 灵敏度检测水平约下降50%。


  肺癌液体活检新方法

  支气管 镜检查是获取肺癌组织标本的常用手段。但这种 方法难以到达部分病灶,并且存 在病例缺少等问题。复旦大 学附属中山医院张新教授与吉因加合作研究发现,支气管 冲洗液的上清液中的可溶性物质,或将弥 补组织活检的不足。


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图:支气管冲洗液中包括cfDNA、肿瘤细胞等成分


  该研究共收集了57组中国 肺癌患者的支气管冲洗液及其同一部位的组织样本。研究人 员对其中的冲洗液上清、沉淀物的cfDNA以及组织样本的DNA进行了1021-gene panel检测和ER-Seq低频突变分析,以鉴定 体细胞突变情况。结果显示,在52个冲洗液沉淀物和55个冲洗 上清液样本中可鉴定出基因突变,并在部 分样本中发现了EGFR突变,其中23个突变 在匹配肿瘤样本中检出。通过验证,研究团 队证实了来自支气管冲洗液样本的多个特异性EGFR突变。此外,在6个肿瘤样本、4个沉淀样本和5个上清 液样本中分别发现了ALK、ROS1和RET的基因融合体。


  该研究中,肿瘤样本共检测出195个突变,其中在 匹配的沉淀样本中检测到147个突变,在匹配 的上清液样本中检测到168个。三种样 本的共有突变为145个。组织样 本与沉淀物样本的肿瘤突变负荷一致性为90%,与上清 液样本的一致性为94%。以上研究结果表明,利用液 体活检方法检测支气管冲洗液样本(特别是 支气管冲洗液上清样本)中的基因突变,与组织 样本的检测结果具有高度的一致性,或有可 能被实施并标准化为临床应用。


  ctDNA监测膀 胱癌进展与复发

  丹麦奥 胡斯大学研究员Emil Christensen分享了与Natera公司合 作进行的一项研究成果,评估Signatera技术在 膀胱癌患者早期风险分层和治疗中的表现。Natera公司是游离DNA检测的全球领导者,其推出的Signatera技术可用于ctDNA的定制化检测,准确评估微小残留病。


  该研究对68名患有 局部晚期膀胱癌的患者进行全外显子组测序,鉴定了16个体细胞突变的panel,然后将 其用于检测每个受试者的血液样本。在化疗前和化疗期间、膀胱切 除手术之前及之后的不同时间点,研究人员共对600多份患 者血液样本进行了检测。


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  研究人员表示,Signatera 技术在患者中检测的ctDNA结果,对诊断 和治疗前都有较高的预后价值。在患者 接受化疗治疗时,ctDNA突变的 清除反映了病理分期的下降,并与疾 病复发风险降低有关。相比之下,在治疗过程中,ctDNA突变持 续存在的个体不太可能在病理上下调,且更可能复发。在膀胱切除手术后,研究小组在92%的癌症 患者出现转移性复发之前检测到ctDNA,比放射 显像检查平均提前100天。


  基于尿 液预测前列腺癌风险

  密歇根 大学的研究人员AndiCani报告了 其研究团队为改进现有的基于尿液的前列腺癌风险预测方法——Mi-Prostate Score (MiPS)所做的努力,包括整 合一组靶向基因序列的转录标志物。


  最初的MiPS方法是 将血清前列腺专一性抗原(血清PSA)的检测与尿液中TMPRSS2:ERG融合和PCA3 lncRNA的检测结合起来。为了提高MiPS的性能,研究团队利用RNA-seq数据识别了大约90个额外的生物标志物,改进的方法被称为NGS-MiPS。除了包 括原始检测的内容,NGS-MiPS还可检测常见的PCA基因融合异构体,多种其他mRNA和lncRNA靶点。经过试验验证,该方法 在两个小验证队列中表现优于PSA和原始MIPS测试。


  CTC检测区 分肺结节良恶性

  密苏里 大学的研究人员Yariswamy Manjunath分享了 其在循环肿瘤细胞(CTC)检测方面的研究结果。该团队开发的CTC检测方 法可用于区分良性肺结节和接受低剂量CT筛查个 体中可能的癌症。


  该研究 团队研究了参加LDCT筛查高 危人群的前瞻性观察试验个体的血液样本,共计136份。采用微 滤器分离和免疫荧光染色相结合的方法,可对EpCAM、CD 14/45、PD-L1、vimentin和N-钙黏着蛋白进行检测。研究结果显示,通过设置12个以及更多的CTCs阈值,该方法 在区分肺癌患者和非肺癌患者方面的准确率为96.1%。


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  外泌体RNA或可用 于早期肝癌诊断

  HCC是最常见的肝癌类型,80-90%的HCC患者首先患有肝硬化。美国西 奈山伊坎医学院血液学家和肿瘤学家Augusto Villaneuva表示:“为了尽早检测癌症,肝硬化患者每6个月进 行超声和血液检查,寻找肿瘤信息。利用目 前的检测方法只能确定约63%的病例。我们需 要新的工具来帮助我们更早地发现肿瘤。”其研究 团队的初步研究数据显示,RNA测序或 有助于医生诊断早期肝癌。


  该研究团队收集了15名患者的血液样本,其中10名患有肝癌,5名患有肝硬化。研究人 员开发了一种从血液中外泌体的分离方法,比较其 中的遗传物质和蛋白质等。研究发现,与没有 癌症的患者相比,来自癌 症患者外泌体中的某些RNA显着增加。研究团队计划对来自150名志愿 者的外泌体进行测序,以确定 研究结果是否一致。随着筛 查方法的发展进步,科学家 们希望通过了解这些外泌体中的成分来开发新的治疗方法。


  其他

  Anixa Biosciences公司介 绍了其在流式细胞仪中应用机器学习创建一种算法,通过髓 源性抑制细胞和淋巴细胞中的免疫表型模式区分侵袭性和良性前列腺肿瘤。美国匹 兹堡大学的科学家报告了一种结合蛋白质的检测方法,可检测MIF、OPN、IL-8自身抗体、CE 125,提高检 测早期卵巢癌的能力。


  在会议的讨论中,波士顿大学Avrum Spira教授认为,人们应 该讨论临床工作流程中,液体活 检生物标志物如何使用,以及它 们将如何改变临床病人管理。此外,生物标 志物潜在的生物学合理性如何?其与测 量结果的相关性是什么?数据共享有多重要?机器学 习机器训练集是什么?其性能 是否足以改变临川管理?


  纪念斯隆·凯特琳 癌症中心肿瘤学家Luis Diaz表示,以上这 些研究成果代表了癌症早筛的早期努力,类似于 临床前或药物的早期发展。对于癌症早筛,尤其是 未来的泛癌筛查,所有人 都面临的挑战是继续推进这一领域的早期临床前发展,达到临 床所要求的最高特异性,把最有 希望的研究发现带给更多更大的患者群体。同时,人们也 认识到这些技术的临床转换所面临的挑战或者难易程度主要取决于具体的临床应用,但所有 努力都必须对临床有意义。


  随着分 子生物学技术的不断革新、精准医 学理念的不断深入,液体活 检已经逐步开始由基础研究向临床实践迈进,并在癌 症的个体化诊疗中扮演越来越重要的角色。液体活 检在临床转化中面临的挑战以及如何成为规范统一的临床工具指导临床实践已经成为人们亟需解决的问题。相信随 着相关研究越来越广泛、越来越深入,液体活 检技术实现临床转化的障碍将被一一清除。


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